Вернувшись в Российскую империю в марте 1730 года из Первой Камчатской экспедиции, Витус Беринг представил докладные записки, в которых высказал уверенность в сравнительной близости Америки к Камчатке и в целесообразности завязывания торговли с жителями Америки. Дважды проехав через всю Сибирь, он был убеждён в том, что здесь можно добывать железную руду, соль и выращивать хлеб. Беринг выдвинул дальнейшие планы исследования северо-восточного побережья российской Азии, разведки морского пути к устью Амура и Японским островам — а также к американскому континенту.
В 1733 году Берингу было поручено возглавить Вторую Камчатскую экспедицию. Витус Беринг и Алексей Чириков должны были пересечь Сибирь и от Камчатки направиться к Северной Америке для исследования её побережья. Мартыну Шпанбергу поручалось завершить картографирование Курильских островов и найти морской путь к Японии. Одновременно несколько отрядов должны были нанести на карты северное и северо-восточное побережье России от Печоры до Чукотки.
В начале 1734 года Беринг отправился из Тобольска в Якутск, где он потом провёл ещё три года, занимаясь заготовкой продовольствия и снаряжения для экспедиции. И здесь, и позднее в Охотске ему приходилось преодолевать бездействие и сопротивление местных властей, не желавших помогать в организации экспедиции. Во второй Камчатской экспедиции участвовал Арсений (Мацеевич), впоследствии сибирский митрополит, осуждённый при Екатерине II и канонизированный как мученик.
Лишь осенью 1740 года два пакетбота, «Святой Пётр» и «Святой Павел», вышли из Охотска к восточному побережью Камчатки. Здесь в районе Авачинской губы экспедиция перезимовала в бухте, названной Петропавловской в честь судов экспедиции. Здесь было заложено поселение, с которого начала свою историю столица Камчатки — город Петропавловск-Камчатский.
4 июня 1741 — в год, когда Витусу Берингу исполнялось уже 60 лет — «Св. Пётр» под командованием В.Беринга и «Св. Павел» (А.Чириков) вышли к северо-западным берегам Америки. 20 июня в условиях шторма и густого тумана суда потеряли друг друга. После нескольких дней бесплодных попыток соединиться мореплавателям пришлось продолжать путь уже поодиночке. «Святой Петр» под командованием В. Беринга пошёл на восток и 16 июля 1741 года (на один день позже «Святого Павла» и третьим из русских кораблей) на широте 58°14′ достиг берега Северной Америки в районе горы Св. Ильи.
После высадки на о. Каяк, пакетбот повернул обратно к берегам Камчатки, следуя вдоль южного берега Аляски и Алеутской гряды. По пути были открыты остров Кадьяк, Евдокеевские и Шумагинские острова, острова Св. Иоанна (Атха), Св. Маркиана (Кыска) и Св. Стефана (Булдырь либо Агатту). 5 ноября пакетбот зашёл для пополнения запасов воды на остров, впоследствии названный островом Беринга, где 28 ноября сильным ветром был выброшен на берег. В тяжёлых условиях вынужденной зимовки от цинги умерли 19 человек, а 8 декабря скончался и Витус Беринг. Командование принял штурман поручик Свен Ваксель. Весной 1742 года 46 оставшихся (из 75) членов экипажа сумели построить из обломков пакетбота гукор (также названный «Св. Петром») и в августе 1742 года, преодолев 250 км, достигли Авачинской губы.
Часто встречается утверждение, что европейцы (русские) открыли берега Северной Америки (Аляски) именно во время Второй Камчатской экспедиции, но это неверно. Первым русским судном, подошедшим к берегу Северной Америки (Аляски), был бот «Св. Гавриил» под началом геодезиста М. С. Гвоздева и подштурмана И. Федорова 21 августа 1732 года в ходе экспедиции А. Ф. Шестакова и Д. И. Павлуцкого 1729—1735 гг. Кроме того, есть отрывочные сведения о посещении русскими людьми Америки в XVII веке.